2007年郑恺参演第一部电影《难得有情人》饰陈小贝一角而正式出道。2008年参演的第一部电视剧《都市六人行》正式播出，郑恺饰演滕永浩，同年客串电影《明星助理》。

2007年郑恺参演第一部电影《难得有情人》饰演陈小贝一角而正式出道。2008年参演的第一部电视剧《都市六人行》正式播出，郑恺饰演滕永浩，同年客串电影《明星助理》和电视剧《家有儿女新传》。2009年出演喜剧《卫生队的故事》和科幻情景剧《家有外星人》，分别饰演李医生和常寿。

2010年郑恺参演的林志颖、赵靓等主演的偶像剧《单身公主相亲记》和王珞丹、陈彦妃等主演的励志剧《杜拉拉升职记》先后播出，郑恺分别饰演李逍遥和周亮，凭借这两部电视剧郑恺先后获等风尚中国榜年度风尚影视新人奖和乐视影视盛典最佳新人奖。2011年郑恺在红色偶像剧《我的青春在延安》中担任男主角赵劲飞/彭一心，并出演电影版《奋斗》。2012年在电视剧《离婚前规则》中饰演富二代黎昕和在《囧人的幸福生活》中饰演梁诚实。

2013年郑恺联合赵又廷、杨子珊、韩庚等出演赵薇导演的青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》，饰演敢爱敢恨的许开阳，该片于4月26日上映；9月19日，郑恺和王力宏、章子怡、林心如等主演的爱情喜剧电影《非常幸运》正式上映，郑恺饰演特工阿宝；同年12月19日，冯小刚导演的电影《私人订制》上映，郑恺饰演心灵麻醉师马青。2014年1月31日，郑恺和韩庚、王丽坤主演的电影《前任攻略》上映，郑恺饰演余飞。

《奔跑吧兄弟》是一部由大型户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第一季》原班人马制作，胡笳、岑俊义执导的综艺电影，由Angelababy（杨颖）、李晨、陈赫、郑恺、王宝强、王祖蓝等主演，影片于2015年1月30日上映。影片讲述了跑男团成员收到中奖短信开始三亚之行，却离奇卷入谋杀案谜团，一路上暗藏杀机、形势波云诡谲，成员们与真凶周旋的故事。